人类卵子成熟障碍之谜有了答案

来源:长春阳光妇科医院
复旦大学生物医学研究院副研究员、遗传工程国家重点实验室及遗传与发育协同创新中心王磊课题组,在国家科技部973计划及国家自然科学基金委的资助下,经多年潜心研究,终于发现人类卵子成熟的障碍是由于“TUBB8特异基因突变”而导致,该研究对此类不孕患者的遗传解析及最终的分子治疗有重大意义。1月21日,国际顶级医学杂志《新英格兰医学杂志》(The New England Journal of Medicine)以原创论文(Original Article)的形式发表这一成果,并同期配发由国际知名生殖专家Jurrien Dean教授撰写的评论:未来通过检测TUBB8突变,会有助于因卵子不成熟导致不孕这部分患者的精确分子诊断。
 
 类卵子通过一系列结构及分子变化后发育为成熟卵子,成熟卵子与精子结合启动后续胚胎发育,并逐步产生出各种器官及组织。因此,人类繁衍依赖于成熟的卵母细胞与精子融合后形成受精卵,人类卵子成熟是人类生殖及生命诞生的基础。然而临床上有些不孕女性即便接受多次辅助生殖治疗,均以失败告终。她们共同的特点都是卵子成熟障碍,即始终无法获得成熟的卵子。
 
造成该临床表型背后的遗传学因素及机制一直是世界之谜。
 
 王磊课题组综合运用遗传学及功能基因组学方法,利用遗传病例、细胞、酵母、鼠及人卵,在国际上首次发现人类特异基因TUBB8的突变会导致卵子减数分裂阻滞,并在高达30-40%的病例中检测到了TUBB8基因的突变。
 
 王磊课题组对一组四世同堂家庭的5名成员进行先进的外显子测序,发现其中3名成员由于卵母细胞第一次减数分裂受抑制而导致不孕症;同时研究人员对这五名成员及其他家庭成员和其他受影响的24组家庭进行候选基因TUBB8测序,结果发现五名成员中特异基因TUBB8中有7个突变,在24组家庭中,其中有7组家庭的卵母细胞第一次减数分裂受抑制与该基因突变有关。由此看,TUBB8基因的表达对卵母细胞和早期胚胎非常重要。王磊课题组得出以下结论:TUBB8突变具有显性负效应,可破坏微管的功能以及卵母细胞减数分裂纺锤体的组装,从而导致女性不孕。
 
 王磊课题组进一步研究还证实, TUBB8基因的突变,部分来自于患者父亲(这是世界上首次定义父源基因突变传递遗传模式),部分由新发突变造成,导致新发突变产生的因素较多,如在精卵结合及胚胎发育早期的DNA修复中出现问题等。总而言之,这些突变会导致蛋白质体外折叠异常,干扰细胞微管网络的形成、影响酵母微管的动力学、破坏鼠及人卵子这一特殊细胞器纺锤体的组装,从而引起卵子成熟失败。
 
该研究对解析相关突变的致病机制、建立突变与疾病的因果关系,对女性不孕、卵子减数分裂、微管功能机制研究等具有十分重要的意义。王磊同时认为,针对患者TUBB8的基因修复很让人期待,但是还有很长的路要走。
 
据悉,上海第九人民医院生殖中心、复旦大学附属妇产科医院集爱遗传与不育诊疗中心、西北妇女儿童医院生殖中心、美国纽约大学医学中心、芝加哥大学等多家单位参与了该项合作研究。

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